Als erstes Spiel der Serie übernimmt der Spieler nicht die Rolle des Domingo Chavez, sondern die des Logan Kellers, dem Teamführers eines neu zusammengestellten Teams. Das neue Team Rainbow - bestehend aus Teamführer Logan Keller, Sprengstoffexperte Michael Walter und Aufklärungsexperte Jung Park - befreit Las Vegas von gefährlichen Terroristen, die im Begriff sind die Stadt zu zerstören. Zum ersten mal ist es möglich seine zwei Mitstreiter zu heilen, sowie selbst aus der Deckung heraus zu feuern. Die schlechte Umsetzung des Multiplayers für den PC sorgte jedoch für Unmut innerhalb der Community.