Die Welt wurde durch einen globalen Atomkrieg im Jahre 2077 vollständig verwüstet. Diesem Krieg entkamen nur diejenigen unbeschadet, die Zuflucht in gigantischen Atombunkern, sogenannten Vaults, fanden. Alle Anderen kamen entweder ums Leben oder wurden anderweitig in Mitleidenschaft gezogen.
Der Spieler selbst stammt aus der Vault 101, einer von mehreren Vaults im Großraum Washington. Zum Zeitpunkt des Spiels wird die Welt außerhalb der Vault, das so genannte “Ödland der Hauptstadt”, eine von Ruinen geprägte atomare Wüste, von verschiedenen, häufig verfeindeten Fraktionen mit unterschiedlichen Zielen und einer teils grotesk mutierten Fauna bevölkert. Politische oder gesellschaftliche Strukturen sind praktisch nicht existent. Menschliche Spuren beschränken sich auf kleine Siedlungen und Lager. Das Stadtgebiet von Washington D.C. ist Kriegsgebiet.